Patología y Patogénesis

Anatomía patológica de la EA

Cambios microscópicos en el cerebro

El cerebro presenta una disminución de su tamaño en la enfermedad de Alzheimer a consecuencia de la pérdida progresiva de terminaciones sinápticas y neuronas que componen la sustancia gris. Esto produce atrofia (degeneración) cortical. La atrofia es más pronunciada en aquellas áreas de la corteza cerebral que utilizan acetilcolina (ACh) como neurotransmisor - lóbulos temporal y frontal. 1 La resonancia magnética (RM) permite visualizar la presencia de atrofia en las estructuras del lóbulo temporal como el hipocampo.

A nivel microscópico se observa una extensa pérdida neuronal, afectando particularmente a las neuronas localizadas en las regiones subcorticales y núcleos del tronco (incluidos el locus coeruleus, el núcleos del rafe bulbares y el núcleo basal de Meynert). Esta degeneración es más importante en el hipocampo y la amígdala, componentes ambos del sistema límbico que desempeña un papel esencial en las funciones relacionadas con el aprendizaje y la memoria.

Entre los cambios patológicos que provocan la muerte neuronal se incluyen la formación de placas de beta-amiloide en espacios extracelulares y zonas adyacentes a los vasos sanguíneos, y la formación de NFTs en el interior de las neuronas. 2

Cerebro de un paciente con EA comparado con un cerebro normal en el momento de la autopsia. 

Las placas de beta-amiloide (junto con los NFTs) son el principal marcador histológico de la enfermedad de Alzheimer. Las placas de beta-amiloide están presentes también en la corteza cerebral de ancianos que no padecen enfermedad de Alzheimer, aunque en menor cantidad. Estas placas producidas por un cúmulo de residuos celulares poseen un núcleo central constituido por un péptido de beta-amiloide, originado a partir de la proteína precursora de amiloide (APP). Se ha sugerido que la formación de estas placas en el cerebro se debe a un procesamiento anormal de la proteína beta-amiloide. 3 Todavía no se sabe si la muerte neuronal se debe a la formación de estas placas o si éstas son un subproducto derivado de la pérdida neuronal. 4

Las placas de beta-amiloide se producen a consecuencia de la degeneración de neuritas en la sustancia gris del cerebro. Estas placas se componen de un núcleo de proteína beta-amiloide y pueden incluir también algunos astrocitos y células de la microglía. Estas placas son generalmente de estructura redondeada o esférica, poseen un diámetro de 15-20 µm, y están rodeadas por prolongaciones neuronales anómalas. (tinción de plata de Bielschowsky)

Ovillos neurofibrilares (NFTs)

Los NFTs son uno de los marcadores más importantes de la enfermedad de Alzheimer. Se encuentran predominantemente en los lóbulos frontal, parietal y temporal. Las células que contienen NFTs pierden sus funciones fisiológicas, y con el paso del tiempo se produce la muerte neuronal. El número de NFTs está estrechamente relacionado con el grado de demencia, lo que indica una relación directa entre la formación de NFTs y el grado de disfunción neuronal. 5

Estructuralmente, los NFTs en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer consisten en filamentos helicoidales pareados constituidos por formas hiperfosforiladas de la proteína Tau. 6 Según la 'hipótesis Tau', la responsable principal de la enfermedad de Alzheimer es precisamente la proteína Tau (no la APP). 7

Enfermedad de Alzheimer, ovillo neurofibrilar. Las neuronas muestran una proliferación intracitoplásmica de filamentos retorcidos 'ovillo neurofibrilar'. Estos se encuentran normalmente en las células piramidales del hipocampo y la corteza cerebral. (tinción de plata de Bielschowsky)

  

Patogenia de la EA

La hipótesis colinérgica

Parte importante de la pérdida cognitiva observada en la EA se debe a la disminución de la actividad de la neurotransmisión colinérgica cortical. Según la hipótesis colinérgica, el aumento de este tipo de neurotransmisión a nivel cortical debería poder mejorar la función cognitiva.

En 1976 se objetivó que la EA se relacionaba con una pérdida de hasta de un 70% de la colina acetiltransferasa (CAT) - enzima responsable de la síntesis de ACh - de los lóbulos temporal y parietal de la corteza cerebral y el hipocampo. Se ha observado también que la alteración de los mecanismos colinérgicos del receptor muscarínico y la regulación descendente de los receptores. 8, 9, 10

Numerosos datos sugieren una relación directa entre la transmisión colinérgica y algunas características clínicas de la EA. Se ha observado, por ejemplo, un deterioro de la memoria tras la administración de antagonistas colinérgicos 11, 12, mientras los compuestos que aumentan la disponibilidad de ACh (p.ej., los inhibidores de la acetilcolinesterasa [AChE]) han demostrado mejorar la función cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer. 13

Existen indicios de que las alteraciones relacionadas con la transmisión colinérgica contribuyen a las características clínicas y patológicas de la EA. 11, 12, 14, 15, 16

 El receptor nicotínico de la acetilcolina 

La disminución pronunciada de ciertos subtipos del receptor nicotínico de la acetilcolina (nAChR), observada en autopsias de pacientes con enfermedad de Alzheimer, sustenta también la hipótesis colinérgica. 15 A medida que la enfermedad avanza, disminuye el número de nAChR en el cerebro de estos pacientes. 17 Esta pérdida se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y se produce sobre todo en las regiones corticales, hipocampal y del cerebelo - todas ellas implicadas en la patogénesis de la EA. La disminución en los nAChR es más importante en las terminales presinápticas de las neuronas colinérgicas.

En la enfermedad de Alzheimer, los nAChR disminuyen de manera más pronunciada que la actividad de ChAT. 18 Aunque no se conocen los efectos a largo plazo de la disminución de los nAChR, la degeneración de las neuronas colinérgicas podría ser una de sus consecuencias. 18 Esto hace pensar que las estrategias colinérgicas que favorezcan la recuperación de la neurotransmisión colinérgica, sobre todo a través del nAChR, pueden proporcionar importantes beneficios terapéuticos en la EA. 19

Los nAChR encontrados en el cerebro están constituido por cinco subunidades - dos de ellas alfa y tres de tipo beta que están divididas, a su vez, en ocho subunidades alfa (numeradas del 2 al 9) y tres subunidades beta (numeradas del 2 al 4). 20 A nivel cerebral, estas subunidades se unen en la membrana como las duelas de un tonel con un orificio central, que permite el paso de iones a su través. La combinación de subunidades determina las características del receptor en términos de farmacología y farmacocinética. 21, 22 Así por ejemplo, los receptores alfa-4/beta-2 generan corrientes sinápticas rápidas a diferencia de los receptores alfa-3/beta-4, que muestran un perfil de corriente prolongada. 23, 24 Aunque no se conocen totalmente las funciones de las diferentes combinaciones de subunidades, se están realizando notables avances en el establecimiento de los perfiles farmacológicos específicos de dichas combinaciones. 25

Factores genéticos

Los factores genéticos desempeñan una importante función en la patogénesis de la EA. El principal marcador genético asociado con la enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío es el genotipo ApoE4. La transmisión hereditaria del genotipo ApoE4 se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer a una edad más temprana, incrementándose aún más este riesgo cuando son dos los genes ApoE4 expresados. La presencia, sin embargo, del alelo ApoE4 no significa necesariamente que se vaya a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. 27, 28

En un estudio de 42 familias con EA de comienzo tardío, se estimó un aumento del 20% al 90% respecto al riesgo de la enfermedad así como una disminución de la edad media (de los 84 a los 68 años) en el momento de su inicio a medida que el número de alelos ApoE4 se incrementaba. 29

Se ha demostrado también que la presencia de otras tres mutaciones genéticas pueden ser suficientes para desarrollar una forma hereditaria, poco frecuente, de la enfermedad de Alzheimer a temprana edad. Los genes implicados en estas mutaciones son el gen codificador de la APP 30 y los genes que codifican a las presenilinas, presenilina-1 (PS1) 31 y presenilina-2 (PS2). 32 Los pacientes con síndrome de Down presentan una doble copia del cromosoma 21 donde está localizado el gen codificador de la APP. Los pacientes con síndrome de Down que vivan hasta los 40 ó 50 años tendrán más riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. 33

Los resultados de varios estudios han demostrado la presencia de ApoE4 y PS1 en las placas de beta-amiloide. 34, 35

Las Hipótesis Tau y "Baptista" 

 La primera de estas dos hipótesis plantea que la proteína Tau desempeña un papel más destacado que la beta-amiloide, como activadora de la neurodegeneración observada en la enfermedad de Alzheimer. 36 Las formas hiperfosforiladas de la proteína Tau producen filamentos helicoidales pareados, constituyentes estructurales de los NFTs encontrados en el cerebro de pacientes con Alzheimer. En la EA, se observan altos niveles de la proteína Tau, hiperfosforilada y glicosilada. 37, 38 Se cree que la hiperfosforilación de la proteína Tau contribuye a la desestabilización de los microtúbulos y por último a la degeneración neuronal característica de la enfermedad de Alzheimer. 39, 40

La hipótesis "Baptista" plantea, por el contrario, que la proteína beta-amiloide tiene una función más destacada que la Tau en la iniciación de la secuencia de sucesos que conducen a la degeneración observada en la EA.

Patogénesis de la EA según la hipótesis "Baptista"

De acuerdo con esta teoría, la proteína beta-amiloide estimula la activación de una ruta intracelular que induce la hiperfosforilación de la proteína Tau y, subsiguientemente, la formación de NFTs. 41 Se desconoce si los NFT están directamente desencadenados por la proteína beta-amiloide o es el resultado de la acción indirecta de mediadores tóxicos inducidos por beta-amiloide como, por ejemplo, radicales libres o citoquinas. 38, 42

El proceso inflamatorio mediado por células gliales

Se ha propuesto que el proceso inflamatorio mediado por células gliales desempeña también un papel en la neurotoxicidad observada en la enfermedad de Alzheimer. La unión de beta-amiloide por acción de los receptores localizados en la superficie de la microglía induce la activación microglial y pone en marcha la respuesta inflamatoria. Esto podría contribuir posteriormente a la degeneración neuronal característica de la enfermedad de Alzheimer. La liberación de radicales libres (especies oxígeno-reactivas -ROS-), (NO) y óxido nítrico citoquinas inflamatorias, y alteración en el transporte de glutamato son perjudiciales para las proteínas neuronales, el ADN y los lípidos de membrana. 43

bFGF; factor del crecimiento betafibroblástico
Glu Trans; transporte de glutamato
NO; óxido nítrico
RAGE; receptor para subproductos de glicosilación avanzada
ROS; especies oxígeno-reactivas
SR; receptor fagocitario clase A
TGF; factor de transformación del crecimiento
TNF; factor de necrosis tumoral

 

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